Болезнь Лайма

   В 1975 году в г. Лайме (США) была отмечена вспышка артритов у детей, изучение которой привело к описанию Лайм-артрита. Впоследствии было показано, что артрит - лишь одно из проявлений нового полиорганного заболевания, получившего сначала название Lyme disease, или лаймской болезни. В 1982-1984 гг. была доказана инфекционная этиология болезни и трансмиссивная передача возбудителя, который оказался спирохетой. В 1984 г. спирохета была идентифицирована как новый вид боррелий. Таким образом, лаймский боррелиоз (Lyme borreliosis) - природно-очаговое полиорганное воспалительное заболевание, вызываемое спирохетами рода боррелий, переносчиками которых являются иксодовые клещи.
   Лаймский боррелиоз (ЛБ) имеет глобальное распространение в рамках обитания иксодовых клещей - Северное полушарие планеты - и встречается в 30 странах Северной и Южной Америки, Европы и Азии и характеризуется высокой заболеваемостью. В России, являющейся, по-видимому, самым большим ареалом болезни в мире, эндемичные регионы протянулись от Балтики до Дальнего Востока и Сахалина.
   С момента введения государственной регистрации болезни Лайме (БЛ) в 1992 г. средняя заболеваемость по всей Российской Федерации возросла в три раза и достигает в ряде эндемичных регионов цифр 20-30 и даже 90 свежих случаев на 100 тыс. населения при средней заболеваемости 5-6 человек на 100 тыс. населения.
   Применение современных молекулярно-биологических методов позволило в настоящее время четко различить более 10 геновидов, которые объединены в комплекс под названием Borrelia burgdorferi sensu lato. Основными возбудителями БЛ, широко распространенными и патогенными для человека, являются только три вида, роль остальных точно не установлена. Современные данные по таксономии бактерий рода Borrelia дали основание для эпидемиологической классификации боррелиозных заболеваний человека. Среди них выделены иксодовые клещевые боррелиозы (ИКБ). ИКБ - это относительно новая для науки группа инфекционных заболеваний человека, которая помимо собственно БЛ, вызываемой B. burgdorferi sensu stricto, включает ряд других этиологически самостоятельных заболеваний.
   Большой интерес вызывает географическая карта распределения генотипов. Практически единственным в США является генотип B.burgdorferi sensu stricto, который значительно реже встречается в Европе и пока не обнаружен в Азии. B.gafinii и B.afzelii - наиболее распроcтраненные варианты в Евразии, но не встречаются в США. Распространение непатогенной B.japonica ограничено исключительно Японией. Исследование более чем 300 изолятов (из клещей) с территории России показало доминирующее распространение B.afzelii и B.garinii.
   Обширные данные литературы позволяют предполагать, что генотипические и антигенные различия возбудителей определяют особенности патогенеза и клинической картины заболеваний, которые вызываются разными геновидами.
Клиническая картина
   Поражение кожи
   Первым клиническим отражением инфекции является локальное кожное воспаление (эритема) в месте присасывания клеща в ответ на инвазию боррелии (см. рисунок).
   Патогномоничным ранним симптомом является мигрирующая эритема (МЭ), которая в своем классическом виде принята за диагностический критерий ранней стадии болезни в США и Европе. МЭ появляется в месте присасывания клеща сначала в виде макулы или папулы, которая постепенно увеличивается в размерах более 5 см в диаметре (в среднем 15-20 см). В дебюте заболевания часто возникает гриппоподобный синдром: головная боль, слабость и разбитость, лихорадка, миалгии и артралгии, боли или скованность в области шеи, иногда конъюнктивит, боли в горле. В случае безэритематозного начала неспецифические проявления болезни приходится дифференцировать с другими острыми лихорадочными состояниями.
   Проникнув в кожу, возбудитель может распространяться далее гематогенно, лимфогенно или периневрально, попадая в различные органы, что проявляется моно- или полиорганными симптомами. В редких случаях наблюдается длительная персистенция боррелии в тканях, и болезнь приобретает хроническое течение. Наряду со стадийностью клиническая картина БЛ характеризуется полиорганностью и включает кожные, неврологические, ревматические, кардиологические, глазные и другие синдромы, которые развиваются в разных сочетаниях и в разные сроки от начала болезни, что требует дифференциальной диагностики с самым широким кругом заболеваний.
   Наибольшим клиническим полиморфизмом характеризуется стадия диссеминации. Клинические маркеры диссеминации - вторичные эритемы - появляются в отдаленных от места присасывания клеща участках кожи. Они напоминают первичный очаг как клинически, так и морфологически. К характерным кожным проявлениям периода диссеминации относят единичную лимфоцитому. Доброкачественная лимфоцитома или лимфоденоз кожи (lymphadenosis benigna cutis) представляет собой опухолеподобное уплотнение, локализующееся на мочке уха, в области соска молочной железы или мошонки ("излюбленные" локализации), хотя может появляться и на других участках кожи. К синдромам, предположительно связанным с боррелиозной инфекцией, относят очаговую склеродермию и некоторые другие склеротические кожные состояния - склерозирующий лихен (lichen sclerosis et atrophicus), эозинофильный фасцит и прогрессирующую гемиатрофию лица. Хронический атрофический акродерматит - относительно редкое проявление позднего периода БЛ. Типично вовлечение разгибательных поверхностей дистальных отделов конечностей. Процесс начинается с инфильтративно-воспалительной фазы, за которой через годы следует атрофическая фаза. Иногда присоединяется склеротический процесс, очень напоминающий склеродермию.   

Таблица1. Динамика ЭКГ пациента А., 29 лет

Поражение нервной системы
   Неврологические симптомы и синдромы при БЛ включают как поражение центральной нервной системы (менингит, энцефалит, миелит, энцефалопатия), так и периферической (краниальные нейропатии, радикулопатии, периферическая нейропатия, множественные мононевриты, плечевая плексопатия, пояснично-кресцовая плексопатия, Guillain-Barre-подобный синдром, моторная нейропатия и др.).
   Дифференциальная диагностика нейроборрелиоза крайне сложна и должна проводиться со многими неврологическими заболеваниями - идиопатической или диабетической периферической нейропатией, цервикальной или люмбальной радикулопатиями различной этиологии, опухолями мозга и мозжечка, рассеянным склерозом, боковым амиотрофическим склерозом, поражением нервной системы при антифосфолипидном синдроме, судорожными расстройствами, атипичной мигренью, головными болями при гипертензии, синуситах и др. Иногда приходится дифференцировать неврологические проявления ЛБ с психическими расстройствами, синдромом хронической усталости, депрессивными состояниями и даже с хронической шизофренией.   

Поражение опорно-двигательного аппарата
   Ревматологи проявляют интерес к БЛ, поскольку существенной чертой общей клинической картины этой инфекции является не только вовлечение опорно-двигательного аппарата, но и различные висцериты и даже васкулиты. Полиорганность, склонность к рецидивирующему и хроническому течению иногда приводят к тому, что болезнь протекает под маской ревматических заболеваний (РЗ). Описаны случаи ЛБ, которые симулируют ревматоидный артрит (РА), ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), болезнь Рейтера и другие артропатии, а также ревматизм, системную красную волчанку (СКВ), склеродермию, полимиозит. Такие заболевания из круга компетенции ревматолога, как эозинофильный фасцит, фиброзиты и фибромиалгия, напрямую связывают с боррелиозной инфекцией.
   К особенностям суставного синдрома при боррелиозе относят моноолигоартикулярный характер поражения, преимущественное вовлечение крупных суставов (коленных, тазобедренных, плечевых), умеренную или слабую клиническую выраженность синовита, сочетающегося с воспалением периартикулярных тканей, частую манифестацию, локальную к месту присасывания клеща, а также сочетание с экстраартикулярными проявлениями болезни, преимущественно с поражением нервной системы. Антитела к боррелии выявляются в повышенных титрах у 60-80% больных. Поражение позвоночника, сакроилеит, уретрит не характерны, и антиген HLA-27 выявляется с популяционной частотой. Ревматоидный фактор не выявляется даже у больных с хроническим течением суставного синдрома. Существенная доля ревматических синдромов в клинической картине, их связь с генетической предрасположенностью, в частности с повышением частоты HLA-DR2 и -DR4 при хроническом Лайм-артрите, системные проявления, развитие наряду с воспалением аутоиммунных феноменов в процессе инфекции, - все это обосновывает включение БЛ в ряд актуальных проблем ревматологии.   

Поражение сердца
   Поражение сердца при БЛ обычно начинается через 3-12 нед от начала. Наиболее характерны нарушения проводимости - атриовентрикулярные блокады. Степень блокады может быстро меняться от первой до полной.
   Приведем клинический пример развития полной атриовентрикулярной блокады вскоре после появления мигрирующей эритемы (табл. 1). Изменения ЭКГ нормализовались на фоне лечения цефалоспоринами III поколения, в последующем пациент выздоровел, что подтвердило 3-летнее наблюдение. ЭКГ-проявления нарушений проводимости могут быть достаточно многообразными. Описаны также нарушения ритма, среди которых ведущее значение имеют тахиаритмии (вентрикулярная, предсердная и вентрикулярная эктопия). Клинически Лайм-кардит проявляется умеренными признаками мио- или перикардита, редко - умеренной сердечной недостаточностью. Лайм-кардит может протекать благоприятно, однако может персистировать и, как полагают, приводить к формированию дилатационной кардиомиопатии.    

Поражение глаз
   Новой проблемой является офтальмоборрелиоз, к проявлениям которого относят неспецифический фолликулярный конъюнктивит, кератит, поражение стекловидного тела, передний увеит, а также неврит зрительного нерва, нейроретинит и нейротрофический кератит на фоне паралича лицевого нерва. К неспецифическим, но нередким для ЛБ, относят такие проявления боррелиоза Лайма, как лимфаденопатия и лимфаденит, гепатит ("трансаминит") и спленит. Более редко встречаются признаки поражения респираторной системы (гиперемия зева, кашель), почек (гематурия, протеинурия), гениталий (орхит).   
   Заболевание встречается во всех возрастных группах и у лиц обоего пола. В США Лайм-артрит чаще встречается у детей, тогда как у взрослых преобладает субклиническая инфекция. Боррелиоз Лайма у детей составляет 10-15% от общей заболеваемости. Течение болезни у них и ее лечение имеет ряд особенностей, которые диктуют необходимость ее включения в ряд педиатрических проблем. Лаймский боррелиоз чаще встречается у лиц зрелого и пожилого возраста и сопровождается хронизацией, развитием постинфекционных и параинфекционных состояний, что ухудшает прогноз и значительно снижает качество жизни.
   Необходимо отметить такую особенность боррелиоза, как способность к трансплацентарной передаче возбудителя, что может приводить к внутриутробной инфекции (как и при других спирохетозах), возникновению пороков развития и даже гибели плода. Несмотря на то что степень риска внутриутробного инфицирования невелика, акушеры и гинекологи должны быть знакомы с ЛБ в связи необходимостью лечения беременных женщин антибиотиками в случае заражения ЛБ.   

Диагностика иксодовых клещевых боррелиозов
   Унифицированные клинические и серологические критерии диагноза болезни не разработаны. Несмотря на достаточно характерную клиническую картину в целом, патогномоничным для боррелиоза Лайма можно считать только мигрирующую эритему. При обнаружении типичной мигрирующей эритемы в классическом проявлении диагностика эритематозных форм ИКБ не представляет трудностей и лечение должно быть назначено безотлагательно. В остальных случаях достоверность диагноза зависит от подтверждения боррелиозной инфекции.
   В случаях нетипичных эритематозных элементов, безэритематозного дебюта или при первом обращении пациента на более поздних сроках, когда МЭ уже отсутствует, а другие клинические проявления неспецифичны, диагностика ИКБ осуществляется по совокупности эпидемиологических, клинических и лабораторно-инструментальных методов исследования, в ряде случаев - в процессе динамического наблюдения. Врачебную тактику, когда диагноз устанавливается лишь на основании результатов анализа, который выявил "диагностический" титр антител, следует считать неправильной.   

Лечение болезни Лайма
   К актуальным аспектам проблемы ИКБ относят стратегию и тактику этиотропной терапии. Клещевые боррелиозы - микробные инфекции, что определяет необходимость применения антимикробных средств и в первую очередь антибиотиков. Лечение ЛБ является предметом самых оживленных дискуссий, поскольку в настоящее время отсутствуют унифицированные достоверные клинические и серологические критерии диагноза болезни и недоступны микробиологические критерии излеченности. При боррелиозах определение чувствительности к антибиотикам возбудителей, вызвавших заболевание у конкретного пациента, не представляется возможным. Изоляция боррелий от больных исключительно трудна, непомерно дорога и в целом малоинформативна, поэтому не может использоваться для диагностики и контроля терапии. Невозможность микробиологического подтверждения диагноза является главной трудностью при проведении испытаний лекарственных препаратов при ЛБ. В результате исследователи не могут проводить корреляции между чувствительностью микроорганизма к данному антибиотику in vitro и клиническим исходом.
   Клинические проявления обусловлены наличием живого микроба в тканях, поэтому для купирования симптомов необходимо достаточно длительное бактериостатическое воздействие. В процессе развития ИКБ признаки инфицированности имеются на любой стадии, поэтому антибиотики применяются на всех стадиях болезни. Особое место отводится ранней терапии, поскольку наибольший эффект оказывает лечение, начатое на ранней стадии. Чем раньше начато лечение, тем больше вероятность того, что инфекция локализована в первичном кожном очаге и еще не произошла гематогенная диссеминация боррелий. Антибактериальная терапия в целом уменьшает продолжительность МЭ, лихорадки, снижает выраженность симптомов диссеминации, предотвращает прогрессирование заболевания и развитие поздних стадий, неблагоприятных в отношении результатов лечения и трудоспособности пациентов. Показано, что у пациентов, получавших антибиотики по поводу мигрирующей эритемы, частота развития артритов была достоверно ниже по сравнению с нелечеными, что позволяет считать раннюю антимикробную терапию первичной профилактикой ревматических проявлений болезни.
   Большое внимание уделяется разработкам оптимальных схем применения антибиотиков - от профилактического лечения после укуса клеща до различных курсов парентерального лечения на поздних стадиях. Многие схемы носят рекомендательный характер, их клиническая эффективность основывается только на клиническом опыте (результаты лечения). В этом плане данные российских авторов особенно важны, так как уровни чувствительности к различным антимикробным агентам у разных штаммов даже одного генотипа варьируют в широких пределах. Показаны различия в чувствительности и между генотипами.
   Исследования in vitro и на экспериментальных животных показали, что возбудители ИКБ (комплекса Borrelia burgdorferi sensu lato) чувствительны к цефалоспоринам II и III генерации, препаратам тетрациклинового ряда, макролидам, некоторым полусинтетическим пенициллинам. Боррелии оказались менее чувствительными к пенициллину G, оксациллину, хлорамфениколу и полностью устойчивыми к аминогликозидам, ципрофлоксацину, рифампицину, триметопримсульфометоксазолу. В экспериментах на животных доказано, что адекватные дозы антибиотиков, к которым чувствительны боррелии, приводят к полной элиминации инфекции. Результаты исследований in vitro и in vivo не всегда коррелируют с клиническими результатами, поэтому продолжается активное изучение различных противомикробных препаратов при ИКБ.
   Наиболее широкое применение получили доксициклин и амоксициллин для лечения ранней стадии и цефалоспорины III поколения для лечения диссеминированных и поздних форм болезни. Здесь следует отметить, что за рубежом от применения тетрациклина отказались полностью из-за его низкой эффективности.    

Схемы лечения
   Широкое распространение в лечении ЛБ получило несколько схем. Так, в последних рекомендациях Американской ассоциации инфекционистов 2000 г. рекомендуется оральное назначение антимикробных средств для лечения ранней стадии, когда у пациента имеется изолированная ("неосложненная") МЭ и/или ранняя диссеминация (множественные вторичные эритемы, краниальные невриты, менингит и кардит без атриовентрикулярной блокады сердца III степени). Применяют таблетки доксициклин 0,1 г дважды в день или амоксициллин 0,5 г трижды в день течение 14-21 дня. Доксициклин противопоказан детям до 8 лет, беременным и кормящим женщинам. Тем, кто не может принимать доксициклин и амоксициллин, назначают таблетки цефуроксим-аксетила - перорально 0,5 г два раза в день. Детям рекомендуется амоксициллин 50 мг/ кг/день в три приема (не более 500 мг на прием), детям старше 8 лет - доксициклин по 1-2 мг/ кг дважды в день, но не больше 100 мг на один прием. Цефуроксим детям назначают из расчета 30 мг/кг/день за два приема.
   В контролируемых исследованиях показано, что все три перечисленных препарата оказывают примерно одинаковый эффект. Пути введения - парентеральный или пероральный - существенно не влияют на результаты лечения ранней стадии. Применение цефалоспоринов III поколения для лечения ранней стадии по эффективности не превышает предыдущие схемы для орального применения и не рекомендуется в качестве первой линии терапии. Но если на ранней стадии развиваются выраженное поражение нервной системы и атриовентрикулярная блокада сердца III степени, цефтриаксон предпочтительнее. Рекомендуемая схема - цефтриаксон внутривенно 2 г один раз в сутки в течение 14-28 дней. В качестве альтернативы применяют бензилпенициллин (пенициллин G-натриевая соль по 18-24 млн ЕД в сутки каждые 4 ч в течение 14-28 дней) или цефуроксим (2 г внутривенно три раза в день 14-28 дней). Можно использовать доксициклин 200-400 мг внутривенно в два приема 14-28 дней.
   При развитии Лайм-артрита без сопутствующих неврологических симптомов применяют доксициклин 0,1 г два раза в день или амоксициллин 0,5 г трижды в день в течение 28-30 дней. Пероральное лечение легче осуществить, оно оказывает меньше побочных действий и дешевле.
   При одновременном развитии Лайм-артрита и неврологических проявлений рекомендуют цефтриаксон 2 г внутривенно один раз в сутки 28 дней. Альтернативная схема - цефотаксим 6 г в сутки за три приема 28 дней или пенициллин G по указанной схеме. Повторный курс проводится через несколько месяцев (эффект антимикробной терапии наступает медленно), при персистенции или рецидивах артрита проводится 4-недельный курс перорального лечения или 2-4 нед цефтриаксон. При неэффективности этого лечения добавляют нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикостероиды внутрисуставно, проводится артроскопическая синовэктомия.
   При лечении позднего периода болезни (хронический нейроборрелиоз, атрофический акродерматит) используют цефтриаксон 2 г однократно в течение 2-4 нед (возможны цефотаксим и пенициллин G). Эффект наступает медленно и может быть неполным. Повторное лечение антимикробными средствами часто неэффективно.
   В первые сутки после начала лечения (чаще при применении пенициллинов) у 10-15% пациентов развивается реакция Яриша-Герксгеймера, которую наблюдают при лечении сифилиса. Развитие этой реакции, выражающейся в кратковременном усилении симптомов болезни и признаков интоксикации, считают прогностически благоприятным фактором.
   У определенного числа больных (от 3 до 42%, по данным разных авторов) после лечения ранней стадии сохраняются признаки инфекции. В настоящее время нет единого мнения о продолжительности лечения в каждом конкретном случае для эффективного предотвращения персистенции возбудителя.

Профилактика
   Методы специфической профилактики ИКБ в России пока не разработаны. Основные способы доступной профилактики болезни, направленные на снижение риска присасывания клеща при посещении лесов, загородных массивов и садовых участков, совпадают с таковыми при других трансмиссивных инфекциях. Они включают пользование репеллентами, ношение одежды, максимально закрывающей поверхность тела, частые осмотры тела и одежды для своевременного удаления клещей. Вопрос о целесообразности назначения после присасывания клеща короткого курса антибиотиков пока окончательно не решен. Поскольку антибиотики широкого спектра действия оказывают хороший эффект на ранней стадии заболевания, была предложена превентивная антибиотикотерапия по паразитолого-микробиологическим показаниям, т.е. антимикробные средства назначали в случае обнаружения боррелий в присосавшемся клеще.
   Пероральное кратковременное применение доксициклина (по 0,1 г дважды в день в течение 3-5 дней после присасывания инфицированного клеща) оказалось эффективным способом предупреждения ИКБ, передающихся клещом I. persulcatus.
   В случае обнаружения боррелий в переносчике и не позднее 3 сут после присасывания клеща можно использовать доксициклин по 0,1 г один раз в сутки 5 дней, если же пациент обращается позже 3-го дня и не позднее 5-го дня, курс продлевается до 10 дней. В качестве профилактики применялись также амоксициллин/клавуланат по 0,375 г три раза в сутки 5 дней, азитромицин 1 г в первый день и по 0,5 г последующие 4 дня. Эффективность разных антибиотиков была примерно одинакова и составила 97-98% при назначении в первые 5 дней.
   Подчеркивается, что важными условиями успешного проведения экстренной антибиотикопрофилактики являются не только факт присасывания иксодового клеща и доказательство его инфицированности (методом темнопольной микроскопии содержимого кишечника клеща или методом полимеразно-цепной реакции), но и сроки обращения пациента (не позже 5-го дня после присасывания клеща), а также хорошая индивидуальная переносимость рекомендуемых антибиотиков и проведение превентивного лечения под контролем врача. Целесообразно контрольное обследование через 1-3 мес после проведенного курса антибиотикотерапии для своевременного выявления возможного перехода заболевания в хроническое течение.