Герпетический (HSV I/II) энцефалит: алгоритмы диагностики и терапии
Ю.В.Лобзин, В.В.Пилипенко, М.М.Одинак, И.А.Вознюк, М.В.Клур
Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова,
Санкт-Петербург; Медицинская академия последипломного образования,
Санкт-Петербург; Городская инфекционная больница №30 им. С.П.Боткина,
Санкт-Петербург
Актуальность нейроинфекций
обусловлена прежде всего тяжестью течения
заболеваний, высокой летальностью,
тяжелыми инвалидизирующими резидуальными
последствиями и связанным с этим
значительным экономическим ущербом.
В России многоцентровые
исследования, посвященные частоте
выявления герпетического энцефалита (ГЭ),
вызываемого HSV I/II типов, не проводились.
Вместе с тем общепризнанным является тот
факт, что именно ГЭ относится к наиболее
тяжелым в группе вирусных энцефалитов [1, 2].
Показатели летальности составляют от 20 до
80% в разных возрастных группах в
зависимости от формы заболевания и времени
начала лечения [2–4]. Высока вероятность
формирования тяжелых психических и
неврологических последствий в исходе
заболевания [4, 5]. В зарубежных публикациях
[5, 6] имеются немногочисленные сведения об
этиологической значимости HSV I/II-инфекции в
структуре нейроинфекционных заболеваний в
целом и вирусных энцефалитов в частности.
Так, английский исследователь K.Davison и соавт.
[6], проанализировав более 6400 случаев
вирусных энцефалитов за 10 лет по всей
территории Англии, утверждают, что именно
ГЭ, вызванные HSV I/II, занимают лидирующее
место в этиологической структуре вирусных
энцефалитов и составляют 40–46% от числа всех
"расшифрованных” вирусных энцефалитов
ежегодно.
Благодаря внедрению молекулярно-биологических
методов диагностики [7, 8] и методов
инструментальной нейровизуализации [4, 9, 10]
в последние годы частота диагностики
рассматриваемой патологии увеличивается.
Вместе с тем следует признать пока еще
недостаточным опыт инфекционистов и врачей
смежных специальностей в вопросах
диагностики, дифференциальной диагностики
и терапии ГЭ. В связи с этим могут
представлять определенный интерес
некоторые наши собственные наблюдения.
Материал и методы
За период с 2000 по 2003 г. в
клиниках ВМА им. С.М.Кирова и Городской
инфекционной больнице №30 им. С.П.Боткина мы
наблюдали 10 больных ГЭ. Изучены клинические
проявления заболевания и результаты
лабораторно-инструментальных исследований
с целью определения наиболее значимых для
диагностики ГЭ.
Результаты
Характеристика больных, их
возраст, форма заболевания и исходы
представлены в табл. 1.
Как видно, в 6 случаях заболевание
протекало в форме острого ГЭ. Изучение
ближайшего анамнеза не выявило случаев
экстраневральной манифестации
герпетической инфекции перед развитием ГЭ.
Только 1 пациент имел контакт в семье с
больным локализованной кожно-слизистой
формой HSV I/II-инфекции (Herpes labialis).
У 3 пациентов установлен диагноз
подострого рецидивирующего ГЭ. В
отдаленном анамнезе у этих больных имелись
указания на 2–3 рецидива кожных проявлений
HSV-инфекции. Длительность заболевания до
госпитализации составляла от 2 нед до 1,5 мес.
Длительность заболевания более 2
лет, 1–2-кратные рецидивы кожных проявлений
HSV-инфекции отмечены у 1 больного с
диагнозом "хронический ГЭ”.
Таблица 1. Общая характеристика больных ГЭ
Показатель |
Острый ГЭ (n=6) |
Подострый ГЭ (n=3) |
Хронический ГЭ (n=1) |
Возраст, лет |
<30 (2) |
30–50 (2) |
35 |
30–50 (2) |
>60 (1) |
|
>60 (2) |
|
|
Пол |
Ж – 5, М –1 |
Ж – 3 |
М |
Сроки болезни до госпитализации*, сут |
<2 (2) |
>7 (3) |
>1 года |
>7 (4) |
|
|
Состояние при поступлении |
Тяжелое (4) |
Тяжелое (2) |
Средней тяжести |
Крайне тяжелое (2) |
Средней тяжести (1) |
|
Длительность лечения, мес |
<1 (2) |
<1 (1) |
<1 |
< 2 (2) |
<2 (2) |
|
>3 (2) |
|
|
Исход заболевания** |
Умерли (4) |
Умерли (3) |
Улучшение состояния |
Выздоровление (1) |
|
|
Остаточные явления (1) |
|
|
Примечание. * – сроки от дебюта
неврологических проявлений ГЭ до
начала противовирусной терапии; ** –
выздоровление – незначительные
астенические проявления без
неврологического дефицита; остаточные
явления – стойкие выраженные
проявления психического и
неврологического дефицита, т.е.
инвалидизация. |
Таблица 2. Клинические и лабораторные
проявления различных форм ГЭ
Показатель |
Острый ГЭ (n=6) |
Подострый ГЭ (n=3) |
Хронический ГЭ (n=1) |
Начало |
Острое |
Постепенное, в течение 1–2 нед |
Определить трудно |
Синдром инфекционной интоксикации |
Да, выражен |
Сомнителен |
Нет |
Фоновые интеллектуально-мнестические
нарушения |
Нет |
Да |
Незначительны |
Мышечная ригидность* |
Нет |
Характерна |
Не характерна |
Фоновый судорожный синдром |
Нет |
Характерен |
Не характерен |
Прогрессирование ОНГМ |
24–48 ч |
В течение 7–10 дней |
Не характерно |
Лейкоцитоз в анализах крови** |
Характерен |
Не характерен |
Не характерен |
Изменения ЦСЖ*** |
Иногда БКД |
Не характерны |
Не характерны |
МР-признаки некротического
энцефалита |
Характерны |
Характерны |
Не характерны |
Примечание. * – наличие мышечной
ригидности до развития признаков ОНГМ;
** – изменения лейкоцитарной формулы
крови при поступлении больного в
стационар. В 5 из 6 случаев острого ГЭ
был выявлен лейкоцитоз с умеренным
нейтрофилезом, в дальнейшем изменения
формулы крови отражали наличие и/или
выраженность бактериальных осложнений,
прежде всего
вентиляторассоциированных; *** – БКД –
белково-клеточная диссоциация. В
наблюдаемых нами случаях
воспалительные изменения ЦСЖ были
маловыраженными и нестойкими. |
Диагностическая и лечебная тактика при
остром ГЭ
МР-томограммы ГМ больного А., 55 лет,
находившегося на лечении в ВМА с
герпетическим менингоэнцефалитом.
Отчетливо видны обширные зоны некрозов в
белом и сером веществе обоих полушарий ГМ. В
этом клиническом наблюдении больной
находился на ИВЛ более 4 мес, летальный
исход.
У всех больных острым ГЭ отмечено
острое начало заболевания, повышение
температуры тела до 37,5–38,5°С. В течение 1–2
дней все больные отмечали "гриппоподобное
состояние”, умеренную головную боль. На 2–3-и
сутки от начала заболевания состояние всех
больных резко ухудшалось. Головная боль
приобретала распирающий нестерпимый
характер, отмечались феномены гиперестезии,
в течение нескольких часов уровень
сознания нарушался от оглушения до
глубокого сопора. У 4 из 6 больных отмечались
клонусы в конечностях, которые к исходу 3-х
суток приобретали характер
генерализованных клонико-тонических. В 3
случаях имелись признаки галлюцинаторного
бреда. Все больные поступили в стационар с
признаками отека и набухания головного
мозга (ОНГМ), 2 из них – с начальными
проявлениями дислокационного синдрома.
Диагнозами направления в стационары были:
"грипп, тяжелая форма с явлениями
менингизма”, "острое нарушение мозгового
кровообращения”, "менингоэнцефалит” и "объемный
процесс головного мозга” (у 1, 2, 1 и 1
больного соответственно).
При подостром течении ГЭ
заболевание характеризовалось постепенным
ухудшением самочувствия, непостоянным
субфебрилитетом, общей слабостью, головной
болью. У 4 больных отмечены нарушения
мышечного тонуса по типу нарастающей
ригидности и медленно прогрессирующей
очаговой неврологической симптоматики в
виде гемипарезов, афазии. Во всех случаях
наблюдали постепенное прогрессирование
интеллектуально-мнестических нарушений в
течение 2–4 нед. Больных госпитализировали
в тяжелом состоянии с различными
неврологическими диагнозами.
У больного хроническим ГЭ на
момент госпитализации определялись
признаки астенического синдрома,
интеллектуально-мнестические нарушения и
незначительной выраженности
неврологический дефицит в виде
правосторонней пирамидной симптоматики.
С учетом явных проявлений
очагового поражения головного мозга (ГМ)
всем больным с целью нейровизуализации
выполняли магнитно-резонансную томографию
(МРТ) и компьютерную томографию (КТ) ГМ, в 3
случаях острого ГЭ эти исследования были
выполнены на 2-е сутки от начала болезни. По
результатам МРТ-исследований у всех
больных были выявлены признаки диффузного
отека ГМ с явным сужением желудочков мозга
и локальные (очаговые) повреждения серого (в
меньшей степени) и белого вещества,
преимущественно в височных долях ГМ с
количеством фокусов от 1 до 3. При КТ ГМ
выявлялись признаки отека ГМ, очаговые
изменения визуализировались только у 4
больных при повторном проведении
исследования – на 8–10-е сутки лечения в
стационаре. У 1 пациента с хроническим ГЭ
помимо минимальных очаговых изменений при
первом МРТ-исследовании были выявлены
паравентрикулярные ликворные кисты.
Лишь в 2 случаях были выявлены
признаки менингита с низким плеоцитозом в
цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) – не более
14 клеток в 1 мкл при небольшом повышении
содержания белка до 0,99 г/л и 1,2 г/л.
Основные клинические проявления
заболевания, результаты лабораторных
исследований крови и ЦСЖ представлены в
табл. 2.
С учетом клинических проявлений
заболевания, его динамики, тяжести
состояния больных, наличия МР-признаков
очагового энцефалита кровь и ЦСЖ больных
были подвергнуты вирусологическому
скринингу – серологическим и ПЦР-исследованиям.
Исследования выполнены в Городском
диагностическом центре (вирусологический)
Санкт-Петербурга (главный врач С.С.Вашукова,
зав. отделом молекулярных методов детекции
– А.В.Семенов). При проведении ПЦР-исследований
использованы коммерческие тест-системы
ЦНИИЭ МЗ и СР РФ (Россия), для ИФА-исследований
– коммерческие тест-системы "Хоффман ля
Рош” (Швейцария). При исследовании образцов
ЦСЖ на HSV I/II методом ПЦР в 8 случаях из 10 были
получены позитивные ответы уже через 12–24 ч
от момента направления проб. Причем в 2
случаях острого ГЭ ответ был получен не
позднее 2 сут от начала заболевания. В 2
случаях ПЦР-позитивный ответ был получен
при повторном исследовании ЦСЖ через 5 и 6
дней от поступления больных в стационар.
Таким образом, результаты ПЦР-исследования
ЦСЖ подтвердили этиологию заболевания в 100%
случаев. Исследование сыворотки крови
больных методом ПЦР дало положительные
результаты в 7 случаях из 10. Результаты
исследования сыворотки крови больных на
суммарные титры антител к HSV I/II не имели
диагностического значения, так как в 7
случаях из 10 мы не выявили диагностически
значимого нарастания или убывания титра
специфических антител в динамике
заболевания. При обследовании были
исключены также менингококковая инфекция,
клещевой боррелиоз, иерсиниозы, туберкулез,
токсоплазмоз, ЛХМ, энтеровирусы, клещевой
энцефалит, CMV, EBV, VZV.
Анализ сроков установления
диагноза и начала противовирусной терапии
от момента заболевания показал, что в
группе больных острым ГЭ только у 2
пациентов из 6 правильный диагноз был
поставлен не позднее 72 ч от начала болезни.
В группе больных с подострым течением ГЭ
сроки постановки диагноза составили от 1,5
до 3 нед. В 1 случае хронического ГЭ
длительность заболевания превышала 2 года,
за это время больной не получал
противовирусную терапию, этиология
заболевания была установлена при
госпитализации.
Комплексное лечение при
обязательном проведении интенсивного
наблюдения включало респираторную
поддержку с ингаляцией увлажненного
кислорода, при дислокационных осложнениях
больных переводили на искусственную
вентиляцию легких (ИВЛ) с соответствующими
состоянию режимами вентиляции (9 больных). В
лечебных схемах применяли препараты
метаболической и нейровегетативной защиты
мозга (ГАМК, глиатилин, актовегин и др.),
седативные средства. Инфузионную терапию
назначали в объемах и составе, позволяющих
корригировать нарушения водно-электролитного
баланса. Применялись также дексаметазон,
дегидратационные средства, антиоксиданты,
ангиопротекторы (сулодексид – в том числе и
как антикоагулянт трентал и др.),
антикоагулянты (гепарин, фраксипарин),
витамины группы В. Нутритивную поддержку
осуществляли адекватным зондовым питанием
и парентерально. Всем пациентам,
находящимся на аппаратном дыхании, с
профилактической и лечебной целью
назначали антибиотики с учетом динамики
заболевания и результатов
бактериологического мониторинга.
В качестве препарата
противовирусной химиотерапии назначали
ацикловир (зовиракс, "Glaxowellcome”) в суточных
дозах 30–50 мг на 1 кг массы тела, внутривенно,
в 3 введения, в 6 случаях к терапии добавляли
реаферон ("Вектор-Фарма”, Россия) и в 1
случае – роферон-А ("Roche”) по стандартной
схеме. Длительность парентерального
введения зовиракса составляла не менее 14
сут у всех больных. Основанием для отмены
противовирусных препаратов являлся
отрицательный результат ПЦР-исследования
ЦСЖ. У 2 больных по результатам повторного
обнаружения в динамике РНК HSV I/II в ЦСЖ
методом ПЦР был проведен повторный 7-дневный
курс ацикловира.
В 9 из 10 описываемых случаев
заболевание протекало в тяжелой форме,
длительность стационарного лечения
составила в среднем более 1,5 мес (от 3 нед до 4
мес), длительность ИВЛ в случаях острого и
подострого ГЭ составила от 1,5 сут до 2 нед, в 1
случае – 169 сут.
В 1 случае острого ГЭ заболевание
завершилось практически полным
выздоровлением, в случае хронического ГЭ
после 14-дневного курса ацикловира на фоне
подавленной интратекальной репликации
вируса удалось добиться значительного
улучшения самочувствия больного с
умеренным регрессом неврологической
симптоматики.
В 8 случаях заболевание
закончилось летальным исходом (погибли 5 из
6 больных острым ГЭ, все больные подострым
ГЭ). В 2 случаях вскрытие не проводилось. В
остальных случаях диагноз ГЭ был
подтвержден по результатам
патологоанатомического исследования.
Кроме того, у 1 погибшего 42-летнего мужчины
помимо признаков тяжелого некротического
ГЭ было посмертно установлено наличие
злокачественной опухоли головного мозга в
стадии распада, что прижизненно
обсуждалось в плане дифференциального
диагноза. Возможно, что это наблюдение
косвенным образом подтверждает
существующее мнение о том, что активизация
хронических форм герпетических поражений
ЦНС или развитие острой герпетической
нейроинфекции в определенной степени
связаны с иммуносупрессией на фоне тяжелой
онкологической или иной патологии.
На основании изложенного мы
предлагаем алгоритм диагностики и лечения
ГЭ (см. схему).
Выводы
1. Поражения ЦНС HSV I/II-этиологии
в виде острого или подострого ГЭ отличаются
крайне тяжелым осложненным течением и
неблагоприятным прогнозом.
2. Объективные трудности в
установлении диагноза приводят, как
правило, к позднему началу противовирусной
терапии.
3. Характерными клиническими
признаками острого ГЭ являются: острое
начало болезни с фебрильной лихорадкой и
симптомами общей инфекционной
интоксикации, а также быстрое (в течение 1–2
сут) прогрессирование проявлений очагового
поражения ЦНС в сочетании с ОНГМ,
нарушениями сознания и витальных функций.
4. Алгоритм диагностики ГЭ должен
предусматривать в обязательном порядке
анализ не только клинико-лабораторных
данных, но и МРТ-исследование ГМ как
наиболее ранний и информативный метод
нейровизуализации патологического
процесса.
5. В целях этиологической
расшифровки диагноза и оценки
эффективности противовирусной терапии
целесообразно использовать метод ПЦР с
исследованием ЦСЖ в качестве
информативного экспресс-метода
диагностики.
6. При остром ГЭ максимально
раннее назначение ацикловира в адекватных
суточных дозах, возможно и до получения
ответа ПЦР-исследования, может повысить
вероятность благоприятного исхода
заболевания.
Литература
1. Сорокина М.Н., Безух С.М. Поражения нервной
системы при герпетической инфекции. СПб.:
СПб НИИДИ; 1996.
2. Протас И.И. Герпетический энцефалит (клиника,
патогенез, терапия). Минск: ООО "МЕТ”, 2000.
3. Деконенко Е.П., Лобов М.А., Идрисова Ж.Р.
Поражения нервной системы, вызываемые
вирусом простого герпеса. Неврол. журн. 1999; 4:
46–52.
4. Coren ME, Buchdahl RM, Cowan FM et al. Imaging and laboratory investigation
in herpes simplex encephalitis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 67: 243–5.
5. Whitley RJ. Viral encephalitis. N Engl J Med 1990; 323: 242–50.
6. Davison KL, Crowcroft NS, Ramsay ME et al. Viral Encephalitis in England,
1989-1998: What Did We Miss? Emerging Inf Diseases 2003; 9 (2): 234–9.
7. Read SJ, Kurtz JB. Laboratory diagnosis of common viral infections of the
central nervous system by using a single multiplex PCR screening assay. J Clin
Microbiol 1999; 37: 1352–5.
8. Sauerbrei A, Eichhorn U, Hottenrott G, Wutzler P. Virological diagnosis of
herpes simplex encephalitis. J Clin Virol 2000; 17: 31–6.
9. Михайленко А.А. Герпетические инфекции. В:
Акимов Г.А. (ред.) Дифференциальная
диагностика нервных болезней. Руководство
для врачей. СПб.: Гиппократ, 1997; 316–27.
10. Лобзин Ю.В., Пилипенко В.В., Громыко Ю.Н.
Менингиты и энцефалиты. СПб.: Фолиант, 2003.
|