Гликолипидозы в неврологической практике

Загорская Т.В., Филиппович А.Н

УЗ  «Минская областная детская  клиническая больница»,

пос.Лесной, Республика Беларусь

ГУ «РНПЦ медицинской экспертизы и реабилитации»,

пос.Городище, Республика Беларусь

В Евросоюзе, и Республике Беларусь в том числе, редкими   признаны заболевания с частотой 1:2000 жителей. Почти 90 % редких (орфинных) заболеваний обусловлены генетикой. Большинство редких генетических болезней связано с наследственными дефицитами обмена веществ. Ежегодно выявляется 75-80 таких пациентов.

Лизосомные болезни являются нарушениями, вызванными дисфункцией лизосомального аппарата. Лизосомы являются основными переваривающими компонентами клетки. Эти заболевания – следствие дефекта одного из ферментов, участвующих в расщеплении природных полимерных соединений, которые накапливаясь в клетке в избыточных количествах, резко нарушают ее функции. Лизосомные болезни проявляются у  детей обычно через 1-6 месяцев после рождения.

Выставить диагноз только на основании клинических симптомов довольно трудно. В постановке диагноза помогают генетики. Применяются все современные методы – как идентификация патологических метаболитов, так и определение активности ферментов, проводится ДНК диагностика.

С 2006 года в медико-генетическом центре РНПЦ «Мать и дитя» стали использовать тандемную масс-спектрометрию, что позволило расширить спектр диагностируемой патологии. Исследования проводятся как в нативном материале, так и на сухих пробах крови и мочи.

Из 500 больных с неврологическими нарушениями за последние 7 лет у 19% подтверждены лизосомные болезни  накопления.

Специалисты РНПЦ «Мать и дитя» могут исключить более 200 нозологических форм редкой генетической патологии. Ежегодно в РНПЦ выявляются 17-18 новых случаев фенилкетонурии, 4-6 - мукополисахаридозов, 4-8 – болезни Вильсона, 1-4случая – болезни Гоше, 2-4 – нейронального цероидлипофусциноза, 2-4 – лейкодистрофии, 2-3 – органические ацидении, 1-2 – пероксисомные болезни.

Дети с лизосомальными болезнями рождаются как нормальные здоровые дети, только спустя определенное время, болезнь начинает проявляться все более явственно, болезнь прогрессирует, развивается деградация физическая и умственная, часто приводящая к смерти. Характерными симптомами для болезней накопления являются: задержка психического развития, неврологические нарушения (парезы, параличи, изменения сухожильно-периостальных рефлексов, судороги, атаксии, тазовые нарушения); костные деформации, дефекты зрения (помутнения роговицы, катаракты),  слуха, пороки сердца, гепатоспленомегалия.

В неврологическом отделении УЗ Минская областная детская клиническая больница за последнее время мы наблюдали 2 случая лизосомальных болезней – гликолипидозов с преимущественным поражением нервной системы: ганглиозиодоз GM2 – болезнь Тея-Сакса, и цереброзидоз – болезнь Краббе.

В основе болезни Тея-Сакса лежит генетически обусловленное нарушение обмена ганглиозидов, сопровождающееся их повышением в сером веществе мозга, печени, селезенке. Тип наследования аутосомно-рецессивный, определяют дефицит фермента гексозаминидазы А. Частота инфантильного ганглиозидоза 1:250 000. Снижается и быстро утрачивается зрение, особый признак  - «вишневое пятно», представляющее собой просвечивающие сосуды в месте разрушения нескольких слоев сетчатки. Приводим краткое описание случая.

Девочка К.Д., 1 год 5 мес., жалобы на задержку развития – не держит голову, не переворачивается, не сидит, не ходит, не разговаривает. С 1 года 4 месяцев  появились приступы в виде кратковременного вздрагивания конечностей. Дважды до 1 года 5 месяцев она  лечилась в неврологическом отделении в связи с задержкой психомоторного развития, обследовалась у генетиков с целью уточнения диагноза. Объективно: голова макроцефалической формы, голову не держит, большой родничок закрыт, не переворачивается, не сидит, не ходит. Расходящееся косоглазие. Мышечный тонус резко снижен в конечностях, опора отсутствует. Сухожильно-периостальные рефлексы снижены.

 R-КТ головного мозга: кора и белое вещество головного мозга развиты правильно. Очагов патологической плотности в веществе головного мозга не выявлено. Желудочковая система умеренно расширена. Боковые желудочки симметричны. Субарахноидальное пространство больших полушарий и мозжечка равномерно расширено до 7мм. Заключение: КТ – признаки смешанной гидроцефалии.

О. окулиста: игрушку не фиксирует, прямая реакция зрачков вялая. Глазное дно: диски зрительных нервов  бледные, контур четкий, сосуды 1:2 (3), ход обычный. В макулярной зоне ярко-красный округлый дистрофический очаг, округленный белесоватым венчиком. Видимая периферия без патологии. Диагноз: болезнь Тея-Сакса. Частичная атрофия зрительных нервов обоих глаз.

Результаты генетического обследования:

1. В институте генетики и цитологии НАН Беларуси (лаборатория нехромосомной патологии) был проведен анализ митохондриальной ДНК на наличие мутации Т8993 G (материнский наследуемый синдром Ли) и А3343 G (синдром MELAS), а также  на наличие крупных делеций МТ ДНК. Проведен ПЦР-анализ образцов ДНК, выделенных из лейкоцитов. По результатам ДНК-анализа указанных нарушений митохондриального генома не выявлено.

2. Активность лизосомных ферментов в лейкоцитах: снижена активность β-гексозаминидазы А: 10,7; 7,2 ммоль/г на мг белка (норма 180-470).

Диагноз:  GM2 – ганглиозидоз. Болезнь Тея – Сакса. Риск рождения в семье ребенка с такими заболеваниями 25 % - высокий. Направлен материал больной девочки  и ее родителей на ДНК исследование в медико-генетический научный центр Российской академии медицинских наук г. Москва – частичный анализ гена НЕХА (болезнь Тея-Сакса, Н1Н 272800).

Лечение симптоматическое, специфическая ферментозаместительная терапия не разработана. Девочка получала противосудорожные препараты: депакин, карбамазепин,топамакс,  а так же  диакарб, аспаркам, эмоксипин.

5 лет назад в неврологическом отделении УЗ МОДКБ  дважды проходила стационарное лечение другая девочка с диагнозом:  Глобоидно-клеточная лейкодистрофия – болезнь Краббе.

 Ребенок поступил в трехмесячном возрасте с жалобами на задержку психомоторного развития, постоянный немотивированный крик, нарушение питания, затем появились миоклонические судороги. В объективном статусе отмечался спастический тетрапарез, повышение сухожильно-периостальных рефлексов, псевдобульбарные нарушения, мышечная гипертония, которая позже сменилась гипотонией. Заболевание прогрессировало, вследствие нарушения глотания ребенок перенес аспирационную пневмонию.

По снижению активности фермента галактозилцерамида- β –галактозидазы в медико-генетическом центре г. Минска выставлен диагноз - болезнь Краббе. В возрасте 1 года девочка умерла. Тип наследования болезни Краббе – аутосомно-рецессивный.

На сегодняшний день существуют заместительные ферментные препараты для  лечения ряда крайне редких заболеваний: мукополисахаридозов – 1,2,6 типов, болезни Гоше, болезни Фабри, синдрома Помпе, но при поражении мозга ферментотерапии нет, так как препараты не проникают через гематоэнцефалический барьер. Во всем мире ведутся интенсивные клинические исследования, цель которых состоит в разработке эффективных методов ферментозаместительной терапии.

Каждая семья, в которой родился больной ребенок, должна находиться на диспансерном учете в  генетических медицинских центрах, где проводится пренатальная диагностика, может быть установлена  наследственность среди членов семьи.