Диагноз и дифференциальный диагноз опоясывающего герпеса [7]

ВВЗ является причиной двух клинически несходных заболеваний: ветряной оспы (ВО), которой переболевают практически все дети, и опоясывающего герпеса (ОГ), или опоясывающего лишая, клинические проявления которого наблюдаются, как правило, у людей зрелого возраста.

ВО проявляется в виде генерализованной розеолезно-везикулезной сыпи; ОГ – высыпаниями сливного характера на одном или нескольких расположенных рядом дерматомах. Если ВО является первичной инфекцией ВВЗ, то ОГ, в подавляющем большинстве случаев, – это результат активизации латентного ВВЗ.

Диагноз ОГ несложен при наличии типичных высыпаний, сопровождающихся болевым синдромом, и локализации их на определенных участках тела. Значительную диагностическую трудность могут представлять типичные высыпания, сходные с проявлениями простого герпеса или зостериформная сыпь, вызванная ВПГ (табл. 4).

Таблица 4. Дифференциальная диагностика типичных высыпаний при опоясывающем герпесе и рецидивах ВПГ

Большие сложности в диагностике поражений нервной системы (энцефалиты, менингиты и др.) возникают при отсутствии у больных кожных высыпаний. В этих случаях необходимо учитывать преморбидный фон – злокачественные новообразования, онкогематологические заболевания, применение иммуносупрессоров и т.д., поскольку эти состояния сопровождаются поражениями нервной системы, вызываемыми ВВЗ. В таких диагностически сложных ситуациях решающее значение приобретают результаты лабораторных исследований.

Этиопатогенетическая терапия герпес-вирусных заболеваний человека

Особенности иммунного ответа на герпес-вирусы [10, 11]

При нормальной функции иммунной системы в результате инфицирования герпес-вирусами создается мощный долговременный или даже пожизненный иммунитет по отношению к конкретному типу герпес-вируса (примеры: пожизненный иммунитет против цитомегалии, ветряной оспы и инфекционного мононуклеоза, вызываемых соответственно ЦМВ, ВВЗ и ВЭБ). Многократное попадание новых штаммов герпес-вирусов в организм иммунологически полноценного (иммунокомпетентного) человека, как правило, не имеет какого-либо патологического значения, так как это – нормальное эпидемиологическое явление, которое обогащает репертуар его противогерпетического иммунитета.

Однако у всех людей, которые страдают рецидивирующими герпес-вирусными заболеваниями (герпес кожи и слизистых оболочек, ГГ, нейроинфекции и т.д.), имеется какой-либо изолированный или сочетанный дефект компонентов специфического противогерпетического иммунитета – специфический иммунодефицит.

Лишь пять лет назад было доказано, что в основе специфического противогерпетического иммунодефицита лежит уникальная способность активных и реплицирующихся герпес-вирусов (в особенности ВПГ) вырабатывать белки, блокирующие рецепторы I и II классов системы HLA, что приводит к разрушению каскада передачи сигналов пролиферации и дифференцировки во всей системе специфического иммунного ответа, включая подсистемы антителогенеза, g-интерферона и гаплотипоспецифических цитотоксических лимфоцитов с фенотипом CD8+. Предполагается, что некоторые люди (и линии в семьях) оказываются предрасположенными к формированию рецидивирующих герпес-вирусных заболеваний в связи с генетически наследуемыми ими особенностями (аномалиями), вероятно, эпитопов клеточных рецепторов.

Очень важно учитывать, что иммунные дефекты лабораторно выявляются только под антигенной нагрузкой – во время болезни. Поэтому исследовать функцию противогерпетического иммунитета с целью выявления специфического противогерпетического иммунодефицита надо в динамике болезни, не ограничиваясь однократным определением отдельных показателей иммунного статуса в какой-либо одной стадии болезни.

В то же время специфический противогерпетический иммунодефицит, выявляемый у больных с рецидивирующими герпес-вирусными болезнями, как правило, ограничивает иммуностимулирующие эффекты всех иммуномодуляторов. Поэтому стимулировать дефектную иммунную систему больных с рецидивирующими герпес-вирусными болезнями нецелесообразно.

Методы лечения герпес-вирусных заболеваний [1, 6, 9, 11, 12]

Все разнообразие методов профилактики и лечения герпес-вирусных инфекций в конечном счете сводится к трем главным подходам: в наших усилиях справиться с инфекцией мы прибегаем либо к иммунотерапии, либо к химиотерапии, либо к комбинации этих способов. Как следует из самого названия, целью иммунотерапии является воздействие на иммунитет. Теоретически мишенями иммунотерапии могут быть: системный иммунитет (т.е. вся совокупность механизмов иммунного ответа на генетически чужеродные антигены), но также и специфический противогерпетический иммунитет, а кроме того – типоспецифический иммунитет (т.е. отдельный, например, высокоселективный противо- ВПГ-, или ВВЗ-, или ЦМВ-иммунитет к конкретным штаммам герпес-вирусов).

Иммуномодуляция

К настоящему времени в отечественной медицинской среде уже устоялось мнение о том, что наиболее перспективным направлением иммунотерапии, в частности инфекционных заболеваний, является воздействие на системный иммунитет – иммуномодуляция, так как, по мнению апологетов этого направления, именно иммуномодуляция дает гармоничный импульс усилению "всего иммунитета”. К иммуномодуляторам в России относят природные вещества и большой ряд медикаментов, которые в лабораторных тестах показывают способность вызывать изменения в активности некоторых клеток иммунной системы: например, усиливать образование антител, вызывать усиленную пролиферацию клонов клеток, стимулировать выработку интерферонов и пр.

Иммуномодуляторы [13 – 15]

Иммуномодуляторы – представлены тремя классами препаратов: 1) эндогенные цитокины, к которым относят интерфероны, интерлейкины, колониестимулирующие факторы, фактор активации макрофагов, фактор некроза опухолей, эритропоэтины, миелопептиды и др.; 2) экзогенные иммуномодуляторы естественного происхождения, в том числе вирусы, микроорганизмы, их эндотоксины, липополисахариды, глюканы и биологически активные вещества; 3) синтетические высоко- и низкомолекулярные препараты, среди которых имеются поверхностно активные вещества (адаптогены), производные пирана, имидазола, флуореона, фосфорорганические соединения и прочее. К этой же группе причисляются синтетические аналогии естественных полинуклеотидов – нуклеозиды. Всего таких препаратов насчитывается несколько тысяч.

Необходимо откровенно сказать о том, что многие иммуномодуляторы естественного происхождения, применяемые в России, химически полностью или частично не охарактеризованы. Химическая формула других препаратов известна (амиксин, полудан, диуцифон и др.). Тем не менее биохимический механизм воздействия на иммунную систему практически всех иммуномодуляторов неизвестен или изучен весьма поверхностно (например, интерфероногенный эффект дибазола, полудана, ларифана, ридостина, прямой противовирусный эффект бонафтона, алпизарина, хелепина и других медикаментов). В табл. 5 приведен список наиболее часто применяемых в России препаратов-иммуномодуляторов.

Таблица 5. Применяемые в клинической практике иммуномодуляторы

Данные этой таблицы не должны вызывать эйфорию и требуют критических оговорок. Во-первых, для подавляющего большинства иммуномодуляторов не определены оптимальные показания по времени применения и продолжительности использования в разных фазах инфекционного процесса. Во-вторых, неспецифические функциональные сигналы иммунной системе, которые, возможно, воспроизводят некоторые иммуномодуляторы, по определению должны быть дозозависимыми (т.е., как многократно показано в лабораторных тестах, иммуномодулирующий эффект должен зависеть от числа и функционального состояния отзывающихся на сигнал клеток). В клинической же практике иммуномодуляторы применяются в универсальных дозах и без предварительного изучения количества и функционального резерва клеток-мишеней иммунной системы. Естественно, что при такой неопределенности мы не вправе ожидать определенного клинико-лабораторного эффекта. Именно по этой причине в странах с сильно развитой страховой медициной иммуномодулирующая терапия многофазных инфекционных процессов не получила развития, и врачи избегают использовать подобные препараты в клинической практике при всех инфекционных заболеваниях, в том числе герпес-вирусных. И, наконец, в-третьих, если у людей с необычно тяжелым или рецидивирующим течением герпес-вирусной инфекции имеется генетическое ограничение иммунного ответа, то оно не может быть преодолено слабым неспецифичным стимулом.

Единственным рациональным объяснением случаев, описанных в России, когда применение у больных с тяжелыми или рецидивирующими инфекционными заболеваниями какого-либо иммуномодулятора давало положительный клинический эффект, может быть хорошо изученный в лабораторных тестах in vitro и in vivo эффект неспецифического усиления пролиферации активных клонов клеток-продуцентов интерферонов и интерлейкинов и мощного одновременного освобождения этих медиаторов иммунного ответа, что приводит, как правило, к усилению текущих реакций иммунного ответа. В таком случае, если назначение иммуномодулятора случайно совпадает с фазой формирования гаплотипоспецифических антител или пролиферацией Т-киллеров, то возможно достижение клинического эффекта. Если же необходимого совпадения не происходит, усиления необходимого специфического иммунного ответа не будет.

Следовательно, теоретически назначение иммуномодуляторов целесообразно тем больным, которые находятся в пролиферативной фазе противогерпетического иммунного ответа, т.е. не раньше 14-го дня при остром и 7-го дня при рецидивирующем процессе.

Иммунотерапия герпес-вирусных заболеваний включает в себя также терапевтическое использование интерферонов, специфических антител (пассивная специфическая иммунотерапия) и специфических вакцин (активная специфическая иммунотерапия).

Интерфероны [13 – 15]

Интерфероны – постоянный и естественный компонент противоинфекционной защиты человека.

Они вырабатываются и хранятся во всех ядросодержащих клетках крови и эпителиоидных клетках слизистых. Сывороточный пул интерферонов в организме человека образован a- (продуцируются в основном лейкоцитарными клетками), b- (продуцируются в основном фиксированными в тканях макрофагами) и g- (продуцируются лимфоцитами) молекулами. Механизм их противовирусного действия – подавление сборки генетически чужеродных белков, входящих в состав оболочки, капсида и генома (РНК или ДНК) вирусов, причем наибольшим противовирусным эффектом обладают g-интерфероны. Интерфероны не обладают специфичностью действия, срок их жизни в свободном (несвязанном) состоянии около 2 ч.

Так как интерфероны наиболее активны по отношению к размножающимся вирионам, в терапевтическом аспекте у интерферонов наиболее выражена профилактическая активность; интерфероны могут сдерживать процесс размножения вирионов и несколько снижать концентрацию вирионов в крови и тканях – на этом основаны показания к их применению в лечении текущей инфекции. Промышленно изготовляются только a-интерфероны.

Противогерпетические антитела

Противогерпетические антитела – один из мощнейших иммунных механизмов связывания герпес-вирусов и ограничения распространения вирусов с крово- и лимфотоком, недаром всю совокупность специфических противогерпетических антител иногда именуют блокирующими антителами.

Препараты противогерпетических антител целесообразно применять в клинической практике на ранних стадиях острых и рецидивирующих герпес-вирусных инфекций (например, для лечения герпетического энцефалита, диссеминации инфекции, снижения активности процесса, специфической "дезинтоксикации”), а также для профилактики развития острой инфекции или рецидива. Однако репертуар доступных для клинического применения отечественных специфических противогерпетических антител, к сожалению, ограничен только специфическим противоцитомегаловирусным иммуноглобулином.

Вакцинотерапия [5]

Еще одним способом изменить иммунный ответ на антигены герпес-вирусов является вакцинотерапия. Патогенетическим обоснованием вакцинотерапии во всех случаях служит многократно экспериментально и клинически подтвержденная при различных бактериальных и вирусных заболеваниях принципиальная способность специфического антигенного материала императивно вызывать формирование полноценного специфического многокомпонентного и долговременного иммунитета в организме иммунологически компетентных людей. Поэтому формально вакцинотерапия показана при лечении тяжелых острых герпес-вирусных заболеваний, а также рецидивирующих процессов или при профилактике этих заболеваний. Таким образом, вакцинотерапия – единственный кандидат на роль популяционного метода профилактики и лечения герпес-вирусных инфекций.

Однако в реальной жизни на эффективность коммерческих противогерпетических вакцин постоянно влияет ряд обстоятельств, связанных как с качеством самих вакцин, так и с особенностями герпес-вирусных инфекций. Прежде всего хорошая вакцина должна содержать в нужной пропорции групповые, типовые и гаплотипоспецифические антигены герпес-вирусов. Она должна иметь минимальную вирулентность, но максимальную иммуногенность. Вакцина не должна содержать иммуногенного балласта (культуральных примесей, культуральных фагов и вирусов) и гарантированно не обладать мутагенностью. К сожалению, эти недостатки противогерпетических вакцин не преодолены и по сей день, хотя впервые вакцинотерапия при лечении и для профилактики герпес-вирусных заболеваний была апробирована еще в 1924 г.

Таким образом, применяемые в современной клинической практике методы иммунотерапии не дают гарантированный клинико-лабораторный эффект при профилактике и лечении герпес-вирусных заболеваний, а кроме того, не являются безопасными и плохо контролируются.

Противогерпетическая химиотерапия

В настоящее время наиболее разработанным и имеющим практическое значение является метод противогерпетической химиотерапии ациклическими нуклеозидами.

Высочайшая этиопатогенетичность метода обусловлена тем, что активно действующим препаратом становится синтетический аналог какого-либо естественного нуклеозида, из которого построены все ДНК всех биологических видов на земле. Так как при размножении герпес-вирусов создание нового поколения вирионов начинается с синтеза дочерних вирусных ДНК, и при этом ДНК синтезируются исключительно из нуклеозидов, находящихся в инфицированной клетке, то, следовательно, при насыщении организма псевдонуклеозидом он будет широко использоваться при построении дочерних ДНК, превращая их в нефункциональные подделки. Этот элегантный механизм подавления репликации вирусов усиливают, используя аналоги нуклеозидов, наиболее часто повторяющихся в концевых и внутренних повторениях цепей вирусной ДНК. В таком случае эти псевдонуклеозиды в большом количестве насытят дочернюю реплику материнской ДНК. При этом хорошо известно, что любая замена в цепочке ДНК хотя бы одного нуклеозида на другой или разрыв в цепи приводит к генному дефекту или нежизнеспособности ДНК. Вот на этих принципах основывается современная химиотерапия герпес-вирусных инфекций.

Хронологически первым лечебным синтетическим нуклеозидом был ацикловир — 9[(2-гидрокситокси)–метил]–гуанин, синтетический ациклический аналог нуклеозида гуанозина, созданный на британской фирме Wellcome Foundation Ltd. в 1974 г. Гуанозин – один из самых частых концевых и внутренних нуклеозидов ДНК герпес-вирусов, он составляет 16 % всех повторов в цепях ДНК герпес-вирусов. Это обусловило очень высокую терапевтическую активность ацикловира, ставшего "золотым стандартом” противогерпетической химиотерапии.

Механизмы действия ацикловира

В организме инфицированного герпес-вирусами человека они основаны на трех главных особенностях взаимоотношения ацикловира и репликационных ферментов герпес-вирусов, обеспечивающих воспроизводство новых вирусных ДНК:

1) Ацикловир высокоспецифичен (комплементарен) ферментам именно герпес-вирусов и никаких других вирусов – этим обусловлены его высочайшая избирательность противогерпетического действия и его невмешательство в биохимические процессы клеток организма.

2) Тимидинкиназа герпес-вирусов в тысячи раз быстрее, чем клеточная, связывается с ацикловиром, поэтому фосфорилированный ацикловир накапливается практически только в инфицированных клетках (в неинфицированных клетках его содержится не более 1%) – этим объясняется отсутствие у ацикловира цитотоксических, тератогенных и мутагенных свойств.

3) ДНК-полимераза вирусов ошибочно включает фосфорилированный ацикловир вместо естественного дезоксигуанозинтрифосфата в концевые участки синтезируемых новых вирусных ДНК.

В инфицированной клетке в процессе копирования материнской вирусной ДНК ацикловир после трехшагового фосфорилирования, выполненного на первом этапе вирусной тимидинкиназой (монофосфорилирование), а на втором и третьем этапе клеточной тимидинкиназой, подхватывается вирусной ДНК-полимеразой и встраивается в цепи строящихся ДНК для дочерних вирионов. В связи с тем, что ацикловир лишен, в отличие от природного гуанозина, 3-гидроксильной группы, необходимой для присоединения к нему следующего нуклеозида из состава цепи, при его раннем включении в синтез ДНК, этот процесс обрывается в самом начале, сборка дочерних вирусных ДНК останавливается, и новые вирусные частицы просто не формируются.

Очень важно, что, будучи включенным в какой-либо участок новой ДНК, ацикловир никогда не заменяется естественным гуанозином.

Применение нуклеозидов обрывает процесс репликации герпес-вирусов на любой стадии, новые генерации вирусов не образуются, и собственно распространение инфекции приостанавливается. Оставшееся в организме ограниченное количество антигенов герпес-вирусов позволяет иммунной системе без помех разобраться в их типах и репертуаре, что приводит к формированию полноценного иммунитета у всех людей с нормально функционирующей иммунной системой.

Другие ациклические нуклеозиды используют тот же принцип действия, но ориентированы на другие ферментные группы герпес-вирусов. Однако оказалось, что некоторые химиотерапевтические препараты обладают сильными побочными действиями и неудовлетворительными фармакокинетическими свойствами, что ограничивает показания и/или возможность их применения либо по возрастным, либо клиническим критериям.

Дозозависимость противогерпетического эффекта

В процессе изучения клинико-лабораторных эффектов ациклических нуклеозидов выяснилось, что чувствительность разных герпес-вирусов к препаратам существенно различается. Главным образом это зависит от комплементарности химиопрепарата вирусным ферментам. Наиболее чувствительными к действию ациклических нуклеозидов оказались, последовательно по убывающей, ВПГ 1 и 2 типов, ВВЗ, ЦМВ, ВЭБ. Причем разница в их чувствительности достигает сотен (ВПГ и ВВЗ) и тысяч (ЦМВ и ВЭБ) раз. Поэтому в настоящее время ациклические нуклеозиды применяются практически только при герпес-вирусных инфекциях, вызванных ВПГ 1 и 2 типов, ВВЗ и, только для профилактики, ЦМВ. Причем терапевтические дозы нуклеозидов соотносятся при инфекциях ВПГ : ВВЗ : ЦМВ как 1 : 3 – 4 : 8 – 12 соответственно.

Как показали специальные исследования и клиническая практика, клиническая эффективность химиотерапии зависит от биодоступности препарата, чувствительности герпес-вируса к конкретному препарату, правильности применяемой дозы и продолжительности курса химиотерапии, сроков начала терапии, производственного качества химиопрепарата.

В среднем, в зависимости от перечисленных факторов, лечебная эффективность химиотерапии при ВПГ-инфекциях составляет 75 – 90 %, при ВВЗ-инфекциях – 60 – 80 %, а профилактическая при ЦМВ-инфекции – 25 – 70%, при ВПГ-инфекциях – 75 – 100%, при ВВЗ-инфекциях – 50 – 80%. К настоящему времени в мире более 50 миллионов людей уже успешно применяли химиотерапевтические препараты местно, перорально и парентерально, короткими и многолетними курсами для лечения и при профилактике всего клинического спектра тяжелых острых и рецидивирующих герпес-вирусных инфекций, вызываемых ВПГ, ВВЗ и ЦМВ.

В последние 5 лет для клинической практики предложены два новых ациклических нуклеозида – валацикловир и фамцикловир, в которых преодолен основной недостаток ацикловира – недостаточная всасываемость в кишечнике.

Валацикловир представляет собой L-валиновый эфир ацикловира. Эфирная "надстройка” обеспечивает высокий уровень всасываемости перорально введенного препарата, повышая его биодоступность в 4 – 5 раз, при полном сохранении уникально высокого уровня безопасности и переносимости. Механизм действия валацикловира отличается от механизма действия ацикловира только на первом этапе, когда в кишечнике и печени валацикловир при помощи фермента валацикловир-гидролазы освобождается от своей эфирной "надстройки”, превращаясь в ацикловир, который в дальнейшем включается в синтез дефектных ДНК новых поколений герпес-вирусов.

Фамцикловир относится к группе пенцикловиров. Как и ацикловир (валацикловир), он является аналогом гуанина и по своей клинической эффективности близок к ацикловиру (валацикловиру). Однако фамцикловир имеет важное отличие от ацикловира (валацикловира) в тропности к ферментам герпес-вирусов. Так фамцикловир в 75 - 100 раз более активно, чем ацикловир (валацикловир), фосфолизируется вирусной тимидинкиназой, что создает значительный перевес синтетического нуклеозида над естественным. Фамцикловир также как и ацикловир (валацикловир) накапливается только в инфицированных клетках. Стабильность фосфолизированного пенцикловира превосходит стабильность фосфолизированного ацикловира в инфицированных клетках в 10 раз. В свою очередь, ацикловир (валацикловир) в 160 раз более, чем пенцикловир, тропен к вирусной ДНК-полимеразе. Химические структурные отличия пенцикловира (фамцикловира) от ацкловира (валацикловира) обеспечивают его более высокую биодоступность, а также клиническую эффективность в 30 % случаев в отношении штаммов, резистентных к ацикловиру (валацикловиру).

Однако именно здесь уместно обратить внимание на тот серьезный недостаток, которым обладают все без исключения ациклические нуклеозиды: по своему предназначению и механизму действия они подавляют только активно размножающиеся (реплицирующиеся) герпес-вирусы. А это значит, что даже самое эффективное разовое использование курса какого-либо химиотерапевтического препарата ни в коей мере не предотвращает возможный рецидив той же самой герпес-вирусной инфекции или, тем более, новую герпес-вирусную инфекцию родственным штаммом или новым типом герпес-вируса. Вероятно, это – самое серьезное ограничение существующей химиотерапии герпес-вирусных инфекций.

Стратегия лечения герпес-вирусных инфекций человека (табл.6)

Таблица 6. Препараты, чаще всего используемые при лечении герпес-вирусных инфекций человека

Как следует из всего сказанного, несмотря на очевидные успехи в лечении острых фаз наиболее распространенных герпес-вирусных заболеваний, связанные с широким применением ациклических нуклеозидов, во всем мире нерешенной остается проблема индивидуальной и популяционной профилактики этих заболеваний, а универсальный и гарантированный метод контроля за герпес-вирусными инфекциями пока не разработан. Иммуномодуляция и вакцинотерапия еще слишком несовершенны и не обладают необходимой эффективностью, а химиотерапевтические препараты, при всех их достоинствах, не гарантируют 100-процентный эффект при любой герпес-вирусной инфекции, не препятствуют рецидивам латентной инфекции, не предотвращают развитие новых герпес-вирусных инфекций. Если при этом иметь в виду, что основными целями этиопатогенетического лечения герпес-вирусных заболеваний являются: 1) подавление репликации вирусов с целью ограничения распространения инфекции; и 2) нормализация иммунного ответа с целью формирования полноценной иммунной защиты, – то станет понятным, очевидным, что монотерапия ациклическими нуклеозидами оказывается недостаточна.

В связи с этим отечественные герпетологи продолжают попытки создания комплексных программ по контролю за тяжелыми и рецидивирующими герпес-вирусными заболеваниями. Сутью таких программ является сочетание или последовательное применение методов химиотерапии и иммунотерапии герпес-вирусных болезней. В России разработано несколько подобных программ, отличающихся друг от друга, как правило, набором иммуномодуляторов, вакцин и ациклических нуклеозидов и последовательностью применения иммунотерапии и химиотерапии. В качестве хорошего примера можно привести программу, разработанную в 1991 г. санкт-петербургской группой вирусологов и инфекционистов во главе с В.А. Исаковым [7].

Авторы предлагают разделить все время лечения тяжелых острых или рецидивирующих герпес-вирусных заболеваний, вызываемых, в частности, ВПГ 1 или 2 типа, на три этапа:

Этап 1. Лечение в острый (или рецидивный) период – химиотерапия: местные и системные формы ациклических нуклеозидов в течение 5 – 10 дней в полноценной дозе для подавления репликации герпес-вирусов.

Этап 2. Лечение в фазе репарации (или ремиссии) – иммуномодуляция: курсы интерферонов или индукторов их продукции, а затем либо курс тимических гормонов, либо, при наличии показаний, курс иммуномодуляторов общего назначения.

Длительность этапа – 30 – 60 дней в зависимости от клинико-лабораторных показателей активности заболевания.

Этап 3. Специфическая вакцинотерапия. Проводят курс лечения какой-либо одной противогерпетической вакциной. Авторы рекомендуют начинать вакцинотерапию не ранее чем через 2 мес после окончания острой фазы болезни. Пока еще не накопилось достаточно данных о долговременной эффективности такого рода программ.

Литература:

1. Борисенко К.К. Генитальный герпес. В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997, 32–57.
2. Майчук Ю.Ф. Герпетический кератит: клинические формы, современное лечение. // Врач. – 1993. – ‹8. – C. 8–12.
3. Майчук Ю.Ф. Герпес-вирусные заболевания глаз. В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997,62–75.
4. Борисенко К.К. Герпетическая инфекция кожных покровов и слизистых оболочек. В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997, 32 – 57.
5. Марченко Л.А. Генитальный герпес. Новые клинические аспекты. Проблемы репродукции. – 1996. – ‹4. – С. 29–33
6. Руитер А., Тин Р.Н. Генитальный герпес. Принципы фармакотерапии. // Заболевания, передаваемые половым путем. – 1995. – ‹ 1. – С. 11–17.
7. Деконенко Е.П. Заболевания, вызываемые вирусом варицелла зостер. В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997, 32–57.
8. Сорокина М.Н., Безух С.М. Поражения нервной системы, вызываемые вирусами простого герпеса и цитомегаловирусами. В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997, 32–57.
9. Хахалин Л.Н. ВВЗ- и ЦМВ-инфекции у беременных и новорожденных. В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997, 93–100.
10. Вирусология: Пер. с англ. // Под ред. Б.Филдса, Д. Найпа. – М.: Мир,1989.
11. Хахалин Л.Н. Патогенетическое обоснование и принципы профилактики и лечения герпес-вирусных инфекций. В кн.: Неизвестная эпидемия: герпес. Смоленск, 1997, 32–57.
12. Хахалин Л.Н. и др. Коррекция иммунологической недостаточности. М. 1986. – 180 с.
13. Ершов Ф. И. Противовирусные средства.// Клин. фармакол. и тер. – 1995.- ‹ 4. – С. 72–75.
14. Ершов Ф.И., Чижов Н.П. Лечение вирусных инфекций. // Клинич. фармакол. и тер. – 1995.– ‹4. – C. 75–78.
15. Исаков В.А. и др. Терапия герпетической инфекции. – С.-Пб.: Гиппократ, 1993. – 40 с.